Odpověď na téma: 42. CP SOČ online – obor 03 chemie

[Nikola Eva Mádlová]

Mádlová Nikola Eva – Syntéza potenciálních antituberkulotik.

Videoprezentace: https://youtu.be/RIFZ1xgPxfc

Otázky poroty:
1. Při cyklizaci tetrazolu NM1a (Schéma 3) byly pomocí TLC detekovány vedlejší produkty, jaké to byly?

Tyto vedlejší produkty se bohužel nepodařilo zaznamenat do schémat. Nicméně důležitou roli hrál samotný tetrazol, jež se podařilo připravit v dostatečné čistotě, aby mohl být použít v dalších syntézních krocích.

2. Benzylový systém tetrazolu byl identifikován jako klíčový. Jak byla provedena volba jeho substituentů v poloze 4 (H, OMe, Cl)?

Volba polohy substituentů na tetrazolovém cyklu vychází ze studie týkající se reverzních analogů benzylsulfanyltetrazolů, jež probíhala na Faf UK. Tyto sloučeniny vykazovaly vynikající antimykobakteriální účinky ve srovnání s původními benzylsulfanyltetrazoly. Měly totiž vysoce selektivní účinek, jelikož nebyly účinné proti jiným bakteriím či houbám a také malý účinek na proliferaci buněk savců.

3. Mohla byste diskutovat rozdílný čas cyklizace „fenethyl“ a „styryl“ nitrilů na tetrazol? Fenethyl derivát poskytl po delší reakční době nižší výtěžek, styrylderivát po kratší době vyšší výtěžek.

Reakční směsi obou derivátů byly míchány na magnetické míchačce přes noc. Avšak při čištění propannitrilu musela být upotřebena i kolonová chromatografie a to u akrylonnitrilu nikoliv. Zároveň čistota „fenethyl“ amidu byla o 16 % menší než čistota „styryl“ amidu. Z těchto faktorů lze usoudit, že čas nejspíš nesehrál tak podstatnou roli.

4. Ethylový vs. ethenylenové můstky se ukázaly bez vlivu na aktivitu, daly by se tyto zkrátit/prodloužit a jaký by to mělo vliv?

To zní jako zajímavý námět na rozšíření práce. Je pravda, že takto jsem se nad sloučeninami ještě nezamyslela. Jediné, co mě napadá je prodloužení ethylového můstku vložením dalšího uhlíku do spojovacího řetězce. Ovšem zda- li by například tato myšlenka byla realizovatelná, je diskutabilní a vliv lze v tuto chvíli stěží odhadnout.

5. Jaké další kroky jsou nezbytné k zavedení zkoumaných antituberkulotik do praxe?

Dle mého názoru je nutné, aby antituberkulotika prošla ještě nemalou řadou testování, než vůbec začneme debatovat ohledně jejich zavedení do praxe. Látky musí být nejprve testovány in vitro na rezistentních kmenech mykobakterií, jelikož právě rezistence mykobakterií je jedním z hlavních důvodů vývoje nových léčiv. Dále následuje testování in vivo a to nejspíše na myších modelech.

6. Je možné využít pozorovanou antimikrobiální aktivitu i v jiných oborech?

V rámci antimykobakteriálního hodnocení byly látky testovány nejen na M.tb., ale také na atypických mykobakteriálních kmenech, jež mají odlišnou citlivost na antituberkulotika. Těmito testy je tedy zjišťováno, zda-li by sloučeniny nebyly použitelné i při léčbě mykobakterióz, které s tuberkulózou nesouvisí. Tudíž výsledky mohou zasahovat rovněž mimo ftizeologii, jak tomu bylo prokázáno u látky NM3b, jejíž aktivita proti M. kansasii, netuberkulózní mykobakterii, byla vetší než aktivita isoniazidu, léčiva první řady.

7. Máte nějaké vysvětlení pro regioselektivitu alkylace tetrazolu při přípravě látek 14a a 16a? Podle popsaného postupu vzniklo jen malé množství regioizomerů „b“, zatímco v ostatních alkylacích je jeho podíl sice menší než pro izomery typu „a“, ale stále ~30 %.

Nad tím lze jen polemizovat. Mnohokrát se může stát, že látky mají poněkud odlišné vlastnosti, než bylo předpokládáno. Rozumím Vaší otázce, avšak těžko říci, proč tomu tak skutečně bylo.

8. Při pohledu na připravované molekuly se nabízí spojit aromatické fragmenty přímo alkyn-azidovým klikem za vzniku triazolu (místo tetrazolu). Bylo v tomto ohledu na pracovišti v minulosti již něco učiněno?

Na Faf UK byly právě deriváty tetrazolu identifikovány jako slibná antituberkulotika. Z toho důvodu se studie zabývají zejména tetrazolem a jeho deriváty. Poslední studie, jež probíhala na Faf UK konkrétně v roce 2019, se soustředila na syntézu ve vodě rozpustných analogů substituovaných fenethyltetrazolů, jejichž antimykobakteriální aktivita se prokázala být závislou na lipofilitě. Tyto látky také dosahovaly účinnosti porovnatelné s antituberkulotiky první řady- isoniazidem a rifampicinem.